Preocupações de segurança com Semaglutida aumentam conforme o CDC liga medicamentos populares para perda de peso a mais de 24.000 visitas à emergência

Mercado de GLP-1 Enfrenta Primeiras Dificuldades com o Aumento de Preocupações de Segurança e Análise Regulatória

Com o Aumento do Uso de Semaglutida, Aumentam Também as Visitas às Emergências e as Preocupações dos Investidores

Os escritórios modernos da sede da Novo Nordisk nos EUA, em Plainsboro, Nova Jersey, continuam em ritmo acelerado, enquanto a empresa segue com sua expansão sem precedentes das instalações de produção de GLP-1. No mês passado, executivos anunciaram um investimento de US$ 4,1 bilhões em uma segunda fábrica de envase e embalagem em Clayton, Carolina do Norte – a mais recente jogada em uma corrida para atender à demanda aparentemente insaciável por medicamentos para perda de peso e diabetes, como Ozempic e Wegovy.

Mas por trás da superfície brilhante do que tem sido a história de crescimento mais poderosa da biofarmácia, as primeiras rachaduras significativas estão começando a aparecer.

Um estudo recente dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças publicado no Annals of Internal Medicine revelou que a semaglutida, o princípio ativo dos medicamentos de grande sucesso da Novo Nordisk, contribuiu para cerca de 24.499 visitas às emergências nos Estados Unidos entre 2022 e 2023. Mais preocupante para os investidores: 82% dessas visitas ocorreram em 2023, sugerindo uma aceleração drástica à medida que o uso do medicamento se expandiu.

"Estamos vendo o padrão clássico de um medicamento de grande sucesso entrando no mundo real", disse um analista farmacêutico experiente que pediu anonimato para falar livremente sobre as empresas que sua empresa cobre. "O ambiente controlado dos ensaios clínicos nunca captura totalmente o que acontece quando milhões de pacientes diversos começam a tomar um medicamento com efeitos metabólicos complexos."

Dores de Crescimento para uma Potência Farmacêutica

Os dados do pronto-socorro somam-se a uma série de preocupações emergentes para a franquia GLP-1. Em janeiro, o comitê de segurança da Agência Europeia de Medicamentos iniciou uma revisão da semaglutida e sua possível ligação com a neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica, uma doença causada pela redução do fluxo sanguíneo para o nervo óptico que pode levar à perda permanente da visão.

Um estudo de coorte retrospectivo relatou resultados alarmantes: entre pacientes com diabetes tipo 2, houve uma incidência de NAION de 8,9% na coorte de semaglutida versus apenas 1,8% em pacientes que tomavam medicamentos não GLP-1 – uma razão de risco de 4,28. Para pacientes com sobrepeso e obesos sem diabetes, o contraste foi ainda maior: 6,7% versus 0,8%, resultando em uma razão de risco de 7,64.

A Food and Drug Administration (FDA), agência de saúde dos EUA, ainda não tomou medidas semelhantes, mas intensificou a fiscalização contra farmácias de manipulação que produzem versões não autorizadas de semaglutida. Em abril, a agência alertou os consumidores sobre o Ozempic falsificado com o número de lote PAR0362 e, em novembro passado, emitiu um alerta sobre a instalação da Fullerton Wellness LLC, onde os inspetores encontraram partículas pretas em um frasco de semaglutida manipulada.

Em 24 de abril, um juiz federal se recusou a bloquear a ordem da FDA que proibia grandes instalações de manipulação de produzir semaglutida. Embora essa decisão ajude a proteger o poder de preços da marca e reduza os riscos de adulteração, ela também pode exacerbar as restrições de oferta até 2026.

"As farmácias de manipulação têm sido uma válvula de segurança para a demanda", explicou um gerente de portfólio de serviços de saúde em uma grande empresa de gestão de ativos. "Com elas fora de cena, estamos prevendo uma escassez contínua, apesar das grandes expansões de capacidade. Isso é bom para os preços, mas ruim para o acesso total dos pacientes."

O Mercado Recalibra as Expectativas

A atualização do primeiro trimestre de 2025 da Novo Nordisk ainda projetava um crescimento de receita de 16 a 24% – excelente para a maioria dos padrões farmacêuticos, mas uma desaceleração notável em relação ao ritmo de mais de 30% de 2024. Da mesma forma, a Eli Lilly reduziu as expectativas para sua franquia rival tirzepatida depois de registrar US$ 5,4 bilhões no quarto trimestre de 2024.

"A narrativa de crescimento está intacta, mas evoluindo", disse um analista de saúde de um banco de investimento de grande porte. "O ciclo de superação das expectativas que os investidores se acostumaram pode não ser mais o modo padrão. Estamos entrando em uma fase mais complexa, onde a construção de capacidade, o monitoramento da segurança e a política de reembolso determinarão os vencedores e perdedores."

Analistas do Morgan Stanley ainda projetam que o mercado global de medicamentos para obesidade atingirá US$ 105 bilhões até 2030, com potencial de alta para US$ 144 bilhões. Mas o caminho para esses números parece cada vez mais incerto, complicado tanto por preocupações de segurança quanto por desafios de reembolso.

Em um golpe significativo para a expansão do mercado, o Medicare anunciou recentemente que adiará a cobertura de obesidade para o ano do plano de 2026, limitando efetivamente o reembolso federal a pacientes com diabetes ou condições relacionadas, onde o benefício cardiovascular foi demonstrado.

"O modelo de preços depende do volume", explicou um pesquisador de políticas de saúde em uma grande universidade. "Se você estiver limitado aos pacientes de maior risco, você captura o maior valor médico, mas sacrifica o mercado mais amplo que poderia impulsionar economias de escala. É um problema clássico de saúde."

Problemas Gastrointestinais Dominam as Preocupações Atuais

O estudo do CDC descobriu que os problemas gastrointestinais foram a principal razão para as visitas ao departamento de emergência, representando quase 70% dos casos. A hipoglicemia representou aproximadamente 17% das visitas, enquanto as reações alérgicas representaram cerca de 6%.

A gravidade variou consideravelmente: enquanto 15% das visitas relacionadas ao trato gastrointestinal levaram à hospitalização, cerca de um terço das visitas relacionadas à hipoglicemia exigiram internação hospitalar. Erros de medicação contribuíram para aproximadamente 9% de todas as visitas de emergência, sugerindo que a educação do paciente continua sendo um problema, apesar dos esforços dos fabricantes.

"O risco absoluto permanece bastante baixo", observou um médico especialista em medicina da obesidade em um importante centro médico acadêmico. "Estamos falando de 4 visitas ao departamento de emergência e menos de 1 hospitalização para cada 1.000 pacientes que tomam semaglutida. No entanto, quando um medicamento é usado por milhões de pessoas, essas pequenas porcentagens se traduzem em números substanciais."

Ensaios clínicos documentaram anteriormente esses efeitos colaterais, com 48,6% dos participantes relatando eventos adversos durante estudos nos EUA. As queixas mais comuns foram náuseas e vômitos, seguidos por diarreia, fadiga e constipação.

O que mudou é a escala de uso e a diversidade da população de pacientes. Os pesquisadores identificaram vários fatores que podem estar contribuindo para as visitas ao departamento de emergência no mundo real, incluindo dosagem incorreta, possíveis interações com outros medicamentos (principalmente aqueles que também diminuem o açúcar no sangue) e possivelmente o uso de versões manipuladas não sujeitas à regulamentação da FDA.

Sinais de Segurança de Longo Prazo Apresentam Quadro Misto

Nem todas as pesquisas recentes pintam um quadro preocupante. O estudo SELECT de quatro anos, publicado em fevereiro de 2025, avaliou a segurança da semaglutida 2,4 mg em pacientes com doença cardiovascular e descobriu que eventos adversos graves foram realmente menores com semaglutida versus placebo (33,4% vs. 36,4%).

Essa diferença foi impulsionada principalmente por menos distúrbios cardíacos (11,5% vs. 13,5%), uma descoberta que ressalta os benefícios potenciais do medicamento em populações de alto risco. No entanto, eventos adversos que levaram à descontinuação foram significativamente maiores com semaglutida (16,6% vs. 8,2%), principalmente devido a problemas gastrointestinais.

O estudo concluiu que "o perfil de segurança de longo prazo observado no estudo SELECT é consistente com estudos de semaglutida relatados anteriormente. Nenhuma nova preocupação de segurança foi identificada para semaglutida 2,4 mg uma vez por semana."

Mas outras análises levantaram sinais de alerta. Uma análise de desproporcionalidade de eventos adversos de 2024 identificou sinais inesperados relacionados a câncer de pâncreas, obstrução intestinal, colecistite e síndrome do ovário policístico. O estudo concluiu que "muitos sinais inesperados de reações adversas graves" foram identificados, "sugerindo a importância da vigilância pós-comercialização contínua da semaglutida".

O Cenário de Investimento Muda

Para os investidores, a história do GLP-1 permanece atraente, mas cada vez mais matizada. "O tamanho da posição, o preço de entrada e as proteções importam mais do que nunca", aconselhou um analista sênior de saúde em um fundo de hedge com participações significativas em biotecnologia.

Muitos investidores institucionais estão adotando uma estratégia de "barra": superponderando a Novo Nordisk por sua durabilidade de marca e expansão de capacidade, mantendo também posições na Eli Lilly para se proteger contra riscos de segurança específicos da molécula. Outros estão se concentrando nas jogadas de "picaretas e pás" – empresas que fornecem serviços de desenvolvimento e fabricação de contratos estéreis injetáveis ou produzem princípios farmacêuticos ativos para medicamentos GLP-1.

O cenário de litígio adiciona outra camada de complexidade. Um litígio federal multidistrital está consolidando ações judiciais de gastroparesia e lesão gastrointestinal contra Ozempic, Wegovy e medicamentos semelhantes. As empresas de autores previram uma exposição de bilhões de dólares, embora nenhum julgamento decisivo tenha sido agendado ainda.

"Os investidores devem presumir que as despesas legais aumentarão, mas a construção de reservas significativas provavelmente está a anos de distância", comentou um analista jurídico especialista em casos de responsabilidade farmacêutica. "Ainda estamos nos primeiros momentos do que poderia ser uma batalha prolongada."

Olhando para o Futuro: Cenários e Variáveis

Analistas do setor desenvolveram análises de cenário para o futuro do mercado de GLP-1. O caso base pressupõe ação regulatória limitada (um aviso de NAION apenas na Europa), nenhuma cobertura ampla do Medicare e vendas globais atingindo US$ 105 bilhões até 2030. Isso se traduziria em uma taxa de crescimento anual composta de 14% nos lucros por ação da Novo Nordisk.

O cenário de alta, ao qual os analistas atribuem uma probabilidade de 25%, prevê resultados positivos de ensaios em insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada e doença renal crônica, uma reversão da decisão de cobertura do Medicare e o lançamento de um medicamento GLP-1 oral até 2027. Nessas condições, o mercado poderia se expandir para US$ 140 bilhões com uma taxa de crescimento de lucros de 19%.

O caso de baixa, também com 25% de probabilidade, contempla avisos de caixa preta da FDA para NAION e problemas gastrointestinais, juntamente com um acordo de ação coletiva de aproximadamente US$ 10 bilhões. Isso restringiria o mercado a US$ 60 bilhões e reduziria o crescimento dos lucros para 5% ao ano.

Alguns observadores do mercado estão fazendo previsões mais ousadas. Dentro de três anos, pelo menos um medicamento GLP-1 oral de pequena molécula pode demonstrar não inferioridade à semaglutida injetável, potencialmente reduzindo os preços em 20%. Preocupações com a segurança podem levar as seguradoras a terapias combinadas que permitem doses mais baixas de GLP-1, beneficiando compostos como AMG 133 da Amgen e VK2735 da Viking.

Talvez o mais disruptivo, alguns analistas acreditam que, até 2028, uma das quatro maiores redes de supermercados dos EUA lançará um serviço de assinatura de gerenciamento de peso verticalmente integrado, combinando visitas de nutricionistas com um medicamento GLP-1 de marca branca fornecido por um fabricante contratado.

Navegando em Águas Incertas

Para executivos farmacêuticos, médicos e investidores, o cenário para medicamentos GLP-1 tornou-se consideravelmente mais complexo nos últimos meses. Embora a notável eficácia desses medicamentos permaneça indiscutível, questões sobre segurança de longo prazo, seleção adequada de pacientes e modelos de negócios sustentáveis ​​passaram para o primeiro plano.

"O que estamos testemunhando é o amadurecimento natural de uma classe terapêutica inovadora", refletiu um consultor veterano da indústria farmacêutica. "A euforia inicial dá lugar a uma avaliação mais equilibrada de benefícios e riscos. Os medicamentos não vão desaparecer – eles são eficazes demais para isso – mas o ecossistema ao seu redor precisará evoluir."

Enquanto a Novo Nordisk inicia a construção de sua nova instalação na Carolina do Norte e os pesquisadores continuam a monitorar os sinais de segurança emergentes, uma coisa é certa: a história do GLP-1 está entrando em um novo capítulo, um caracterizado por maior escrutínio, teses de investimento mais matizadas e maior atenção aos resultados dos pacientes além da perda de peso isolada.

"Este não é mais um negócio de 'configurar e esquecer'", concluiu um gestor de portfólio em uma grande empresa de gestão de ativos. "Trata-se de entender a interação entre desenvolvimentos regulatórios, capacidade de fabricação, risco de litígio e política de pagadores. As empresas que navegarem com sucesso nessas águas continuarão a criar um imenso valor, mas o caminho a seguir é inegavelmente mais desafiador do que era há um ano."