Em um Campo de Batalha de Doença Rara, REC-4881 Mostra o Primeiro Sinal de Controle
Dados Preliminares de Teste da Recursion Revelam Eficácia Promissora na Polipose Adenomatosa Familiar — Mas Desafios Surgem para Transformar um Ativo de Nicho em uma Rede de Vendas Escalável
SAN DIEGO — Sob os salões abobadados da conferência Digestive Disease Week de 2025, a Recursion Pharmaceuticals subiu ao palco para apresentar dados que podem mudar o curso de uma síndrome devastadora de câncer hereditário. O REC-4881, um inibidor experimental de MEK1/2 desenvolvido através da plataforma Recursion OS impulsionada por inteligência artificial (IA) da empresa, demonstrou uma redução mediana de 43% na carga de pólipos gastrointestinais após apenas 13 semanas de tratamento em pacientes com Polipose Adenomatosa Familiar — um distúrbio genético raro que, se não tratado, acarreta um risco quase certo de câncer colorretal.
Para uma doença sem tratamentos farmacológicos aprovados pelo FDA (agência regulatória dos EUA) e onde a cirurgia é a única defesa viável, o sinal do REC-4881 representa mais do que apenas outro resultado clínico — sugere os primeiros passos em direção ao controle terapêutico em uma condição há muito definida pela inevitabilidade.
Um Teste de Alto Risco em uma Área Órfã
A FAP afeta aproximadamente 50.000 indivíduos nos EUA e nos 5 principais países da UE. Causada por mutações herdadas no gene APC, os pacientes frequentemente desenvolvem centenas a milhares de pólipos em todo o trato gastrointestinal. Apesar dos avanços em endoscopia e profilaxia cirúrgica, a maioria enfrenta a perspectiva de múltiplas operações, qualidade de vida comprometida e uma vida atrelada à vigilância constante.
O teste TUPELO da Recursion — um estudo de Fase 1b/2 — busca mudar esse paradigma. Em sua coorte aberta de Fase 2 de pacientes pós-colectomia com 55 anos ou mais, cinco dos seis participantes recebendo 4 mg de REC-4881 diariamente viram reduções na carga de pólipos variando de 31% a impressionantes 82%. No ponto de avaliação de 13 semanas, três também melhoraram seu estágio de Spigelman — uma medida da gravidade da doença no trato gastrointestinal superior — destacando o potencial do composto além do cólon.
“Esta é a primeira vez que vemos um inibidor de MEK entregar um sinal tão rápido e profundo na FAP”, observou um analista presente na conferência. “A lógica biológica é forte — a perda de APC hiperativa a via MAPK, e o MEK1/2 fica bem no meio dessa cascata. Mas traduzir isso em um efeito clínico real em três meses? Isso é significativo.”
Uma Vitória Inicial — Mas com Poucas Cartas na Mão
Ainda assim, ressalvas persistem. O tamanho da amostra permanece modesto — apenas seis pacientes na coorte de eficácia nesta fase. Um caso atípico viu um aumento de 595% na carga de pólipos, sugerindo potencial heterogeneidade na biologia da doença ou na resposta ao medicamento. Além disso, embora a redução mediana de 43% supere outros tratamentos, ainda não foi testada contra um grupo placebo ou por durações mais longas.
A comparação com parâmetros históricos mostra que o REC-4881 se mantém firme, mesmo em um estudo não cegado:
| Tratamento | Redução Mediana de Pólipos | Período |
|---|---|---|
| REC-4881 (4 mg QD) | 43% | 13 semanas |
| Celecoxibe (400 mg BID) | 30,7% | 6 meses |
| Sulindac + Erlotinibe | 37,9% | 6 meses |
| eRapa (inibidor mTOR) | 17% | 12 meses |
Esses resultados colocam o REC-4881 na liderança em termos de regressão precoce de pólipos, e talvez mais importante, fazem isso em uma janela de tratamento mais curta. As implicações para a adesão do paciente e o desenho de testes clínicos podem ser profundas.
Segurança Sob o Microscópio
Enquanto a eficácia do REC-4881 chamou a atenção, seu perfil de segurança determinará se ele se tornará um pilar no tratamento da FAP. Entre 19 pacientes avaliados nas Fases 1b e 2, 79% experimentaram eventos adversos relacionados ao tratamento, a maioria de Grau 1 ou 2. No entanto, 16% dos pacientes desenvolveram efeitos colaterais de Grau 3 — incluindo erupção acneiforme, proteína C reativa elevada e diminuição da fração de ejeção do ventrículo esquerdo.
Nenhum evento de Grau 4 foi relatado até agora, e as modificações de dose foram infrequentes. Ainda assim, os especialistas estão observando de perto.
“Os inibidores de MEK carregam um risco de classe”, disse um investigador clínico envolvido em estudos anteriores direcionados a MEK. “O monitoramento cardiovascular é essencial, especialmente em pacientes mais velhos. A decisão de limitar a inscrição na Fase 2 a pacientes com mais de 55 anos pode ajudar a equilibrar eficácia com tolerabilidade, mas isso requer conjuntos de dados maiores.”
Notavelmente, efeitos adversos semelhantes foram relatados com outros inibidores de MEK como o cobimetinibe, onde erupção e diarreia frequentemente definem a toxicidade limitante da dose. No estudo TUPELO, três pacientes descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao tratamento, ressaltando a necessidade de vigilância no monitoramento a longo prazo.
Um Mercado Promissor, Mas Limitado pelos Números
Apesar de sua raridade, a FAP representa uma oportunidade de alto valor devido à sua intensa carga clínica e às vantagens da designação de doença órfã. Estimativas de pesquisa de mercado sugerem que o espaço de tratamento da FAP pode crescer de US$ 1,6 bilhão em 2022 para US$ 4,85 bilhões em 2030, impulsionado por intervenções profiláticas, cirurgias e terapias emergentes.
Assumindo uma taxa de penetração conservadora de 25% e um preço líquido de US$ 150.000 por ano — um valor comum em oncologia para doenças raras — uma rede de vendas viável para o REC-4881 poderia exceder US$ 600 milhões em receita anual máxima nos EUA e nos 5 principais países da UE.
Importante, a natureza alostérica do REC-4881 pode distingui-lo de inibidores de MEK competitivos de ATP, que historicamente lutaram com a tolerabilidade. O status de pequena molécula também garante baixos custos de produção e dosagem oral uma vez ao dia, melhorando tanto as margens quanto a adesão do paciente.
Além da Clínica: Implicações para a Plataforma e Pipeline
REC-4881 é mais do que uma história de um único ativo. É a primeira molécula a emergir da plataforma de descoberta guiada por IA da Recursion com dados de Fase 2. A parceria da empresa com a NVIDIA para construir modelos de base biológica em larga escala — combinada com colaborações anteriores com a Roche — sugere ambições bem além da FAP.
“Mesmo que o REC-4881 estagne, a plataforma da Recursion provou agora que pode levar um ativo da imagem celular a um sinal clínico”, comentou um investidor. “Esse é um enorme ponto de prova para o modelo.”
Além disso, o gene APC é mutado em outros tipos de tumores, incluindo subconjuntos de cânceres colorretais e gástricos. Se o REC-4881 puder suprimir a formação de pólipos através da inibição de MEK na FAP, testes subsequentes em adenomas esporádicos ou prevenção de CRC em estágio inicial poderiam abrir novas indicações.
Terreno Regulatório e de Pagadores
Com as designações de Medicamento Órfão (Orphan Drug) e Via Rápida (Fast Track) garantidas nos EUA e na Europa, o REC-4881 está bem posicionado para alavancar caminhos acelerados. Órgãos reguladores já aceitaram anteriormente endpoints endoscópicos — como carga de pólipos e estágio de Spigelman — como substitutos em testes de FAP, notavelmente no processo de aprovação do celecoxibe.
Ainda assim, o reembolso pode ser complexo. Altos custos do medicamento e população limitada significam que os pagadores exigirão dados robustos mostrando não apenas a redução de pólipos, mas também atrasos significativos na colectomia ou na progressão do câncer. A modelagem sugere que a relação custo-eficácia dependerá da redução da taxa de intervenções cirúrgicas e da incidência de CRC ao longo da vida.
Próximos Marcos: Escalada de Dose e Planejamento da Fase 3
Três pacientes foram agora inscritos em uma coorte de 8 mg QD. No entanto, nenhum tinha doença mensurável no início do estudo, tornando-os não avaliáveis para eficácia nesta fase. Futuros grupos de dosagem serão examinados de perto para determinar se concentrações mais altas levam a melhor durabilidade — ou toxicidade inaceitável.
Perguntas importantes permanecem:
- Os efeitos do REC-4881 persistirão após o tratamento, ou os pólipos voltarão rapidamente?
- A supressão a longo prazo pode prevenir o câncer, não apenas reduzir a carga?
- O FDA considerará métricas de pólipos suficientes, ou exigirá endpoints histológicos ou de sobrevida?
A Recursion afirmou que dados atualizados de eficácia e segurança das coortes em andamento serão divulgados no segundo semestre de 2025. O planejamento da Fase 3 já está em andamento, e os observadores esperam um teste randomizado, controlado por placebo, com pelo menos 100 pacientes e endpoints ligados à progressão no trato gastrointestinal superior e inferior.
O Veredito: Otimismo Cauteloso com Interesse Genuíno
O REC-4881 deu à Recursion sua primeira chance tangível de um produto comercial em um espaço competitivo e de alto risco. Sua eficácia é mais rápida e profunda do que qualquer concorrente conhecido, seu perfil de segurança manejável até agora, e sua história de desenvolvimento reforçada pela descoberta liderada por IA e ventos favoráveis regulatórios.
O desafio agora é sustentar esse ímpeto: expandir o conjunto de dados, reduzir os intervalos de confiança e se preparar para as rigorosas exigências da Fase 3. Com um caminho credível para mais de US$ 600 milhões em vendas máximas e concorrência direta mínima na FAP, o cálculo de risco-recompensa pode favorecer cada vez mais investidores audaciosos e clínicos com visão de futuro.
“Em um cenário dominado por cirurgia e vigilância, esta pode ser a primeira opção sistêmica real para FAP”, resumiu um pesquisador. “É cedo, mas é real.”
À medida que o teste se expande e novos dados chegam, as comunidades médica e de investidores estarão observando de perto — tanto para validação científica quanto para tração comercial. Por enquanto, o REC-4881 se apresenta como um raro farol de possibilidade em uma doença onde os pacientes há muito tempo não tinham nenhuma.