Pela Primeira Vez para um Câncer Raro, Merck Consegue Aprovação da FDA para WELIREG — Mas Acesso ao Mercado e Riscos de Segurança Preocupam Bastante
Um Novo Capítulo para um Câncer Negligenciado
A agência reguladora de saúde dos Estados Unidos, a FDA (U.S. Food and Drug Administration), aprovou o WELIREG® da Merck para pacientes com 12 anos ou mais com feocromocitoma e paraganglioma avançados. Esses tumores neuroendócrinos ultra-raros – que afetam cerca de 2.000 americanos por ano – há muito tempo não tinham opções de tratamento sistêmico, deixando pacientes e médicos dependentes de cirurgia ou tratamentos não aprovados para essa condição, com pouco efeito.
A aprovação da FDA, baseada no estudo de Fase 2 LITESPARK-015, dá ao WELIREG a distinção de ser a primeira terapia oral e sistêmica aprovada especificamente para PPGL avançado. Mas, embora a aprovação preencha uma lacuna antiga de tratamento, sua adoção na prática enfrenta uma série de desafios de diagnóstico, financeiros e de segurança que vão muito além do que se vê em lançamentos típicos de medicamentos para câncer.
Resultados Clínicos Oferecem Ganhos Duráveis, Embora Modestos
No estudo principal, o WELIREG mostrou uma taxa de resposta objetiva de 26% em 72 pacientes, com uma duração média de resposta de 20,4 meses – ambos resultados importantes em uma doença onde não havia opções orais sistêmicas antes. Notavelmente, cerca de um terço dos pacientes também teve uma redução sustentada de 50% ou mais no uso de medicamentos para pressão alta ao longo de seis meses, uma vitória clínica vital dada a carga de hipertensão associada a tumores que produzem catecolaminas.
Apesar dos números principais parecerem modestos comparados ao desempenho do WELIREG em outros cânceres – como a taxa de resposta de 49% vista no carcinoma de células renais associado à síndrome de von Hippel-Lindau – os resultados para PPGL são clinicamente importantes. “Esta não é uma doença onde você busca altas taxas de redução do tumor”, observou um especialista em oncologia de um centro acadêmico. “É sobre controlar os sintomas e garantir a segurança – para que esses pacientes não entrem em crise.”
Um Entrante Caro em um Mercado de Baixa Incidência
Embora a decisão da Merck de entrar nesse nicho de oncologia para doenças raras tenha base científica, a história comercial é mais complexa. Com uma incidência estimada nos EUA de apenas 2.000 novos casos de PPGL por ano, o mercado total que pode ser atendido é pequeno, mas lucrativo. Com um preço de lista de cerca de US$ 26.400 por mês (preço nos EUA), a receita anual potencial poderia superar US$ 600 milhões se todos os pacientes elegíveis fossem tratados – embora analistas geralmente esperem uma adoção na prática menor devido a limitações de infraestrutura e reembolso.
No ano passado, o belzutifan gerou US$ 509 milhões em vendas globais para todas as indicações. Analistas veem a aprovação para PPGL contribuindo com uma receita adicional de US$ 150 a 250 milhões por ano, um número que, embora modesto no portfólio maior da Merck, reforça a ideia da inibição de HIF-2α como uma plataforma comercial que pode crescer.
O Vazio Competitivo – E Por Que Ele Importa
Até agora, pacientes com PPGL que não podia ser removido por cirurgia ou que havia se espalhado tinham poucas opções além de cuidados paliativos. O radioterápico Azedra, aprovado em 2018, mostrou benefício clínico, mas foi retirado em 2023 devido à baixa adesão e problemas de fabricação. Tratamentos não aprovados para essa condição – como os inibidores de tirosina quinase sunitinibe ou cabozantinibe – continuam sendo opções, mas não têm aprovação regulatória e trazem perfis complexos de efeitos colaterais.
A administração oral do WELIREG (em pílula) e suas características de como age no corpo o diferenciam. “Você tem um comprimido tomado uma vez ao dia versus isolamento nuclear ou terapia por infusão”, disse um economista da área da saúde. “Esse tipo de conveniência é importante, especialmente em doenças onde centros especializados são poucos e distantes entre si.”
A Troca de Segurança: Anemia, Hipóxia e Necessidades de Monitoramento
Os resultados clínicos vêm com pontos importantes sobre a segurança. Quase todos os participantes do estudo tiveram anemia, com 22% enfrentando eventos graves (Grau 3). A hipóxia (nível baixo de oxigênio no sangue) também foi uma preocupação, afetando 13% dos pacientes, com 10% experimentando episódios graves (Grau 3). Ambos os efeitos colaterais têm alertas de caixa preta (avisos sérios) e exigem monitoramento cuidadoso dos níveis de hemoglobina e saturação de oxigênio.
Essas exigências podem sobrecarregar os recursos já limitados das clínicas de oncologia e criar obstáculos logísticos, principalmente em ambientes de clínicas menores. “Não é um medicamento do tipo ‘plug-and-play’ (fácil de usar)”, alertou um especialista. “Se você não tem a infraestrutura para monitorar exames e a oximetria de pulso semanalmente, isso pode se tornar problemático.”
Barreiras para Adoção: Do Subdiagnóstico à Análise Rigorosa pelas Pagadoras
Além da segurança, a adoção na prática enfrenta obstáculos estruturais. A raridade do PPGL significa que o diagnóstico é muitas vezes tardio ou inexistente, com muitos oncologistas vendo apenas um ou dois casos em toda a carreira. A infraestrutura para testes genéticos ainda é inconsistente, e centros multidisciplinares com experiência em PPGL se concentram em instituições acadêmicas nas grandes cidades.
O reembolso também será um ponto de atrito. Avaliações de custo-benefício em situações similares mostraram taxas de custo-efetividade acima de US$ 300.000 por ano de vida ajustado pela qualidade (valor nos EUA), bem acima dos limites aceitos. Embora o WELIREG esteja protegido da negociação de preços do Medicare (sistema de saúde dos EUA para idosos e pessoas com deficiência) pelas regras atuais para medicamentos órfãos de uso único, as operadoras de planos de saúde comerciais provavelmente exigirão descontos ou acordos baseados em resultados.
O Que Vem Depois: Dados, Europa e Opções Futuras
Olhando para o futuro, a lista de tarefas da Merck inclui iniciar estudos confirmatórios que vão além das taxas de resposta para endpoints de sobrevida livre de progressão e sobrevida geral. Dados da prática real, coletados por meio de registros, serão cruciais para validar o benefício em populações mais amplas. Pedidos de aprovação na Europa e em outros mercados estão em andamento, com aprovação condicional na União Europeia já concedida em fevereiro de 2025.
Enquanto isso, aprimorar os biomarcadores (sinais biológicos) e estratégias de combinação – especialmente juntando WELIREG com inibidores de checkpoint ou TKIs – podem expandir o alcance da terapia. A Merck também enfrenta o desafio de longo prazo de se preparar para a concorrência de genéricos após 2031, embora a patente da formulação e extensões de patente possam oferecer uma proteção.
Implicações Estratégicas para a Merck: Mais Do Que Apenas Números
Para a Merck, a terceira aprovação do WELIREG pela FDA pode não impactar significativamente o lucro e perda (P&L) no curto prazo, mas envia uma mensagem importante aos investidores: a empresa pode ter sucesso após o Keytruda (seu medicamento mais vendido), não apenas com super campeões de vendas, mas também com lançamentos cuidadosos de medicamentos para doenças raras.
A aquisição da Peloton Therapeutics em 2019, que trouxe o belzutifan para a Merck por US$ 1,05 bilhão (valor nos EUA), agora parece cada vez mais acertada. Cada nova indicação não apenas estende o ciclo de receita do medicamento, mas também valida o potencial comercial de mirar no HIF-2α – um mecanismo que antes era de nicho e agora está ganhando força.
Um Avanço Calculado em um Campo Estreito
A aprovação do WELIREG marca um progresso em um espaço que há muito tempo se caracterizava pela falta de avanço médico. No entanto, esse progresso é condicional – não apenas na resposta molecular, mas na capacidade do sistema de saúde de identificar, monitorar e custear o tratamento para uma população pequena, mas vulnerável. Para pacientes com PPGL, é um passo adiante há muito esperado. Para a Merck, é uma aposta cuidadosamente calculada em um modelo de pequena população e alto preço que pode influenciar a próxima era da estratégia em oncologia.
Resumo: A entrada do WELIREG no espaço do PPGL pode não gerar receitas bilionárias, mas aprimora a estratégia da Merck pós-Keytruda – equilibrando a expansão para doenças raras baseada em ciência com uma execução comercial prática. Por enquanto, é a única terapia oral sistêmica em sua classe – e para uma população de pacientes negligenciada, isso por si só muda as perspectivas.